黑色素瘤

介绍

黑色素瘤 是 黑色素细胞（体内产生黑色素的细胞）的恶性肿瘤。它通常由表皮基底层的黑素细胞产生 ，但也可由其他部位的黑素细胞产生。

黑色素本身是在紫外线辐射照射下产生的  ，并通过消散超过 99.9% 的吸收辐射来防止 DNA 损伤。

黑色素瘤最常影响躯干或腿部，发病率随着年龄的增长而上升。它们转移较早（相对于其他皮肤癌类型），部分原因是它们的垂直生长（而不是径向生长）。

组织学亚型

下表列出了黑色素瘤的四种主要组织学亚型：

表 1 – 皮肤黑色素瘤的主要亚型

*恶性雀斑样痣是一种黄斑病变，异常黑素细胞数量增多，仅限于表皮（又名原位黑色素瘤），而恶性雀斑样痣黑色素瘤是这些异常黑素细胞侵入真皮的情况

病理生理学

黑色素瘤的确切病理生理学仍不清楚。然而，主要贡献者是 紫外线 (UV) 辐射暴露。

基因突变 也可能增加对紫外线辐射致癌作用的敏感性；两个主要突变包括：

• MAPK 通路– 原癌基因（例如 BRAF 和 NRAS）的突变通常会促进细胞增殖和存活，导致 MAPK 通路激活，从而导致不受控制的细胞增殖*
• CDKN2A/RB1 通路– CDKN2A 编码 p16 和 p14ARF 蛋白，这两种蛋白都通过调节细胞周期（具体来说，通过阻断从 G1 到 S 期的转变）充当肿瘤抑制因子； CDKN2A 突变可导致细胞生长失控和肿瘤进展。

*大约 50% 的黑色素瘤呈 BRAF 阳性，特别是约 20% 的黑色素瘤中存在 NRAS 突变

风险因素

黑色素瘤的发生有多种危险因素：

• 紫外线照射– 休闲（例如使用日光浴床）和职业
• 年龄——大多数黑色素瘤发生在年龄 >50 岁的患者中
• 既往黑色素瘤– 风险增加 8-10 倍
• 肤色——在白种人群体中发病率最高（尽管由于诊断延迟，深色皮肤的预后较差）
  • 最常影响 Fitzpatrick 1 型和 2 型皮肤，这是两种最苍白的皮肤类型
• 家族史——大约 10% 的患者有黑色素瘤阳性家族史
• 诱发因素– 白化病、色素性干皮病、非典型葡萄胎综合征、>50 个典型痣、免疫抑制（即器官移植受者）

临床表现

黑色素瘤表现为新的皮肤病变或原有痣外观的变化。可能会有相关的出血或瘙痒。

病史的一个重要组成部分是评估风险因素（如上所述），因为这将有助于有效地对患者进行分类。

检查皮肤病变时，  ABCDE 规则很有帮助：

• 对称性
• B订单不规则
• 颜色不均匀
• 直径>6mm
• 病变进展

皮肤镜检查还可以帮助评估色素病变，并可能显示黑色素瘤特有的特征。还应全面检查患者的扩散特征，例如引流淋巴结中的淋巴结肿大。

作者：Stevenfruitsmaak，公共领域，来自 Wikimedia Commons

图 1 – 黑色素瘤（左）与单纯痣（右）相比

鉴别诊断

有许多色素性皮肤病变可以模仿黑色素瘤的外观，可分为良性和恶性两类：

• 良性=交界性或复合性痣、皮内痣、蓝痣、斯皮茨痣、脂溢性角化病。
• 恶性=色素性基底细胞癌、卡波西肉瘤

调查

黑色素瘤的诊断是通过 切除活检进行的。标准切除活检需要2mm 的周边边缘和深部边缘的皮下脂肪套。

在某些情况下，对大病变进行切开活检可能更合适，因为完全切除会留下相当大的皮肤缺损。疑似甲下黑色素瘤也可能更适合切开活检。

管理

组织诊断为黑色素瘤的患者应转诊至专业皮肤 MDT (ssMDT)，在那里确定明确的切除边缘、进一步的检查和治疗。

对于所有黑色素瘤病例，都应提供持续的防晒建议，同时补充维生素 D 和预防建议（参见预后）。

广泛的局部切除

广泛的局部切除是指从黑色素瘤的原始部位切除更大面积的组织。其目的是通过去除微转移来改善黑色素瘤的局部控制。

这表明几乎所有黑色素瘤病例，包括那些在切除活检中具有清晰组织学边缘的病例。

广泛局部切除中使用的精确外周边缘由Breslow 厚度指导（表 2）。深缘应始终向下至深筋膜。

表 2 – WLE 的周边边缘指南，但根据当地指南，不同中心的做法可能有所不同

前哨淋巴结活检

前哨淋巴结活检(SLNB) 旨在确定区域淋巴结盆地内的原发性引流 淋巴结中是否存在黑色素瘤 。

目前的 NICE 指南建议对Breslow 厚度 >1 mm、无临床明显淋巴结或转移性疾病的 黑色素瘤患者提供 SLNB  。

如果淋巴结临床可疑（即可触及）或放射学可疑（即成像放大），  则应进行细针抽吸细胞学检查（FNAC）。

在获取 SLNB 的患者内容时，重要的是要强调它只是一个分期和预后程序。它通常与广泛的局部切除同时进行。

分期

 对于未进行 SLNB 的 IIc 期黑色素瘤患者或 III 期和 IV 期黑色素瘤患者，应进行影像学检查。通常，这涉及 胸部、腹部、骨盆 CT和大脑 MRI（或带有额外大脑成像的全身 PET-CT）。

黑色素瘤使用TNM 分类进行分期 ；然后根据手术后的信息更新临床 TNM (cTNM) 分期，得出病理分期 (pTNM)。

AJCC 分期（表 3）对 TNM 分期进行分组以指导治疗和预后。

表 3 – AJCC 分期系统 

转移性疾病

不幸的是，转移性疾病 在黑色素瘤中相对常见。区域和远处转移都可以使用各种免疫疗法和化疗药物进行治疗。

最常用的免疫治疗药物是：

• Ipilimumab – 一种单克隆抗体，可抑制细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA 4)，通常会下调 T 细胞活化
• Pembrolizumab和Nivolumab  – 附着在 T 细胞上的 PD1 受体上的单克隆抗体，使 T 细胞无法关闭并保持活跃
• Vemurafenib和 Dabrafenib  – 两者都是 BRAF 激酶抑制剂，可阻断 BRAF V600E 突变的活性，否则会导致持续的 MAPK 通路激活，从而导致不受控制的细胞增殖
• Talimogene laherparepvec  (TVEC) – 一种源自 1 型单纯疱疹病毒的溶瘤免疫疗法，可导致肿瘤溶解并释放肿瘤衍生抗原；它被直接注射到转移瘤中

预后

黑色素瘤的存活率 与组织病理学和个体特征密切相关。根据疾病阶段，大约 5 年生存率是：

• 第一阶段– 100%
• 第 2 阶段– 80%
• 第三阶段– 70%
• 第 4 阶段– 30%

预防 是最好的管理选择，通过教育鼓励  通过防晒和避免日光浴床 减少暴露于紫外线，并自我检查新的或变化的皮肤病变。黑色素瘤高风险患者应每年接受筛查。