移植中的免疫抑制

介绍

移植的免疫学围绕宿主对外来组织的识别和反应。

移植后，来自供体组织的主要组织相容性复合体(MHC) 抗原（在人类中称为人类白细胞抗原，或 HLA）被呈递给受体 T 细胞，导致受体 T 细胞激活。

受体免疫系统的激活可通过抗体介导（通过 B 细胞，被 CD4+ T 细胞激活，产生供体特异性抗体）或细胞介导（通过细胞毒性 T 细胞，天然杀伤细胞、巨噬细胞和中性粒细胞）机制。

因此，移植后免疫抑制旨在改变这些反应，以减少受体免疫系统对移植器官造成的损害。

组织分型

在移植之前，在上市之前对潜在受体进行HLA 组织分型，以降低排斥风险。对患者进行I 类（HLA-A、B 和 C）和II 类（HLA-DR、DQ 和 DP）HLA 抗原分型。

由于每个人都有两条染色体，并且父本和母本染色体产生不同的 HLA 分子，因此一个个体有可能表达多达 6 个 I 类分子和 6 个 II 类分子。

器官分配之前的 HLA 匹配有助于确定供体器官和受体之间的最佳匹配，因为这将确保最佳结果并最大限度地降低排斥风险。

器官排斥

广义上，受体对供体器官的反应可分为超急性排斥反应、急性排斥反应或慢性排斥反应。所涉及的移植器官之间的表现有所不同，但诊断需要组织活检来明确确认。

超急性排斥反应是由于针对供体 HLA 或 ABO 抗原的预先形成的细胞毒性抗体而发生的。移植物通常会在 24 小时内遭到破坏，尤其是如果不及时治疗的话。通过术前血型和HLA匹配可以避免超急性排斥反应。

急性排斥反应是最常见的排斥反应类型，高达 50% 的移植物发生这种情况，并且出现在最初 6 个月内。它最常见的原因是T 细胞介导的针对移植物 MHC 的免疫反应*，之前的 HLA 致敏事件（例如之前的移植或输血）会增加风险。患者可以接受大剂量类固醇治疗，二线治疗选择包括血浆置换或静脉注射免疫球蛋白。

慢性排斥反应发生在6个月后，表现为器官功能进行性衰退。其病因是多因素的，机制包括免疫介导的损伤、缺血再灌注损伤和免疫抑制剂的毒性。不幸的是，免疫抑制疗法在逆转慢性排斥反应方面效果有限。

*体液性急性排斥反应也可能发生，尽管不太常见

肾单位 [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)]

图 1 – 急性肺移植排斥反应的组织学，显示血管周围淋巴细胞浸润的特征

现代免疫抑制

免疫抑制的主要目标是防止移植物排斥并尽量减少不良反应。目前，使用的免疫抑制方案与 35%-40% 之间的排斥率相关，但由于排斥导致的移植物损失并不常见（<5%）。

免疫抑制药物可分为诱导治疗、维持治疗和抗排斥治疗。目前的免疫抑制剂以联合疗法的形式提供，其成分取决于患者和手术因素：

• 钙调神经磷酸酶抑制剂，例如环孢素或他克莫司
• 抗增殖剂，例如吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤
• mTOR 抑制剂，例如西罗莫司和依维莫司
• 皮质类固醇，例如泼尼松龙或甲基泼尼松龙
• 单克隆抗体，例如巴利昔单抗或阿仑单抗

诱导剂

巴利昔单抗是一种单克隆抗体，可阻断 IL-2 受体，从而抑制 IL-2 诱导的 T 细胞活化。它最常用作肾移植的诱导剂，或作为胰腺移植中无类固醇方案的一部分。使用巴利昔单抗作为诱导剂可以在移植后尽早停用类固醇并大幅减少其他免疫抑制剂的使用。副作用包括水肿、高血压和震颤。

阿仑单抗（Alemtuzumab）是一种针对CD52 的单克隆抗体； CD52 广泛表达于免疫细胞（所有 B 细胞和 T 细胞以及大多数巨噬细胞和自然杀伤细胞）表面，使阿仑单抗能够充当淋巴细胞耗竭剂。它的使用通常用于具有高免疫风险的患者。虽然可以有效降低排斥风险，但它也与术后机会性感染和移植后淋巴增殖性疾病的高风险相关。

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图 2 – 他克莫司分子结构

钙调磷酸酶抑制剂

钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)，例如环孢菌素和他克莫司，是 T 细胞反应的强抑制剂，通过阻断 IL-2 的产生发挥作用。它们是大多数初始术后免疫抑制的中流砥柱，其中他克莫司是大多数移植中心的一线免疫抑制剂

它们通过血管收缩作用具有肾毒性，因此应定期监测其水平，并且它们的治疗窗口可能很窄。 CNI 的其他不太常见的副作用包括高血压、神经毒性（他克莫司更常见，会导致震颤、头痛、烦躁）、糖尿病和高脂血症。多毛症和牙龈增生是环孢素特有的其他不良事件。

抗增殖药

目前最常用的抗增殖药物是吗替麦考酚酯（MMF）和硫唑嘌呤。这两种药物都不需要定期监测治疗药物。

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图 3 – 硫唑嘌呤分子结构

硫唑嘌呤是6-巯基嘌呤的前体，一旦代谢，就会抑制核苷酸合成。最突出的副作用是严重的骨髓抑制，在这种情况下，需要换用其他抗增殖药物。

MMF通过首过代谢转化为活性化合物霉酚酸(MPA)，其通过抑制 DNA 形成来阻止淋巴细胞增殖。其最突出的副作用也是骨髓抑制。

mTOR抑制剂

西罗莫司和依维莫司是哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR) 的抑制剂，可抑制淋巴细胞增殖和分化。

这两种药物均可与低剂量 CNI 联合用于患有 CNI 诱导肾毒性的受者，试图在不降低免疫抑制方案疗效的情况下改善肾功能。

它们很少用作主要免疫抑制剂，副作用包括骨髓抑制、高脂血症、外周水肿和伤口愈合延迟。

类固醇

皮质类固醇是有效的非特异性抗炎剂，可用于诱导和维持免疫抑制，作用于细胞内受体。它们也是急性细胞排斥反应的一线疗法（通常以高剂量静脉注射甲泼尼龙形式给药）。

长期服用时，它们的副作用很多*，包括糖尿病、高血压、感染增加、骨质疏松、高脂血症、伤口愈合延迟和神经精神症状。

*类固醇戒断方案（MPA 加 CNI）目前用于减少与皮质类固醇相关的长期并发症

长期维持治疗

移植后，随着患者进入后期维持阶段，可以逐渐减少排斥反应预防（即逐渐减少类固醇并逐渐降低 CNI 水平）。治疗方案因中心和患者而异，但患者通常最终会接受一种或两种治疗。

长期维持治疗会增加心血管风险和CNI 相关肾毒性。其他重要的副作用包括机会性感染（例如巨细胞病毒或肺孢子菌）和恶性肿瘤（例如移植后淋巴增殖性疾病）的风险增加。