移植原理

移植的最大障碍之一是针对移植组织的免疫反应，因此控制免疫反应是移植成功的关键。

本文将概述移植免疫学的关键概念以及临床实践中预防排斥反应的措施。

免疫反应概述

免疫系统由先天性免疫反应和适应性免疫反应组成。

先天免疫系统

先天免疫系统是在物理屏障被微生物突破的区域中看到的快速作用和定型免疫反应。

先天免疫细胞通过病原体共有的结构基团（称为病原体相关分子模式（PAMP））以及从应激或坏死细胞接收到的任何信号（称为损伤相关分子模式（DAMP））来识别不同的微生物。这些先天免疫细胞受体称为模式识别受体(PRR)，例如 Toll 样受体 (TLR)。

改编自血液学家衍生作品：患者文档 [CC BY-SA 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/)]

图 1 – 血涂片上看到的中性粒细胞

先天免疫系统不仅能识别微生物并做出反应，还能与适应性免疫系统进行通信，以最有效的方式对不同的微生物做出反应。先天免疫系统由细胞和体液成分组成：

• 细胞= 中性粒细胞、自然杀伤 (NK) 细胞
• 体液=补体系统

先天免疫系统的细胞通过吞噬作用杀死目标微生物。一旦被内化，微生物就可以通过氧依赖性（即活性氧）或氧非依赖性（例如溶酶体酶）机制被破坏。

适应性免疫系统

适应性免疫反应是一种更特殊的免疫形式。它可以区分自我和非自我，并且具有记忆以前遇到的感染的能力。

细胞反应

适应性免疫的主要细胞是淋巴细胞。T 淋巴细胞(T 细胞) 有两种主要亚型，一种是通过直接相互作用或释放细胞因子来刺激其他免疫细胞的CD4 T 细胞（或 T 辅助细胞），另一种是直接杀死感染的CD8 T 细胞（或细胞毒性 T 细胞）细胞。

当使用主要组织相容性复合体(MHC) 分子*通过抗原呈递细胞(APC)呈递时，所有 T 细胞都能够识别源自外源蛋白的特定肽。

对于 CD8 细胞，一旦这些抗原通过 APC 展示，它们将通过增殖和分化为效应细胞（其功能是消除抗原）和记忆细胞（其在随后遇到抗原时表现出增强的反应）来做出反应。 CD8 细胞通过刺激细胞凋亡来诱导感染细胞死亡。

*人类 MHC 分子称为人类白细胞抗原 (HLA)，在人类移植的背景下，术语 MHC 和 HLA 可以互换使用。

用户：Sjef [CC BY-SA 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/)]

图 2 – 抗原呈递细胞刺激和激活 CD4+ 和 CD8+ T 细胞

体液反应

适应性免疫系统的体液反应由B 淋巴细胞（通常称为 B 细胞）细胞产生的抗体介导。当脾脏、淋巴结或粘膜淋巴组织中的抗原特异性 B 淋巴细胞识别抗原（游离在血液中、游离在淋巴中或直接由巨噬细胞呈递）时，就会启动体液免疫应答。

然后 B 细胞增殖并被CD4 T 细胞激活，释放特异性抗体*。抗体可以起到以下作用：

–刺激补体激活（通过经典途径）

–对微生物的调理作用，以改善病原体的吞噬作用

–中和某些微生物和毒素

– 允许NK 细胞产生抗体依赖性细胞毒性(ADCC)

*B 细胞可以形成记忆细胞，通过增殖和快速分泌高亲和力抗体，对再次暴露于抗原做出快速反应。

对同种异体移植物的免疫反应

在移植领域，刺激针对同种异体移植物的适应性免疫反应的抗原是组织相容性蛋白。 MHC分子是最重要的，负责强烈而快速的排斥反应。

当淋巴细胞识别同种异体抗原（非自身抗原）时，它们会增殖、分化，并通过细胞因子介导的炎症（通过 CD4 T 细胞）或细胞裂解（通过 CD8 T 细胞）损伤移植物。 B 细胞也通过 CD4 T 细胞刺激来招募，因此针对移植物抗原的抗体也会导致排斥反应。

尽管 MHC 分子是移植的最强障碍，但还存在许多其他组织相容性分子。许多次要组织相容性分子的存在解释了为什么某些移植物即使具有完美的 MHC 匹配也会失败。

同种异体移植排斥反应

可能发生三种类型的移植排斥反应，定义为超急性排斥反应、急性排斥反应和慢性 排斥反应。

超急性排斥反应

超急性排斥反应在几分钟到几小时内发生。通常在异种移植物（不同物种之间的移植物）中观察到这种情况，或者在极少数情况下，在同种异体移植物中ABO 不相容后观察到这种情况。超急性排斥反应会导致移植物在 24 小时内遭到破坏。

它的发生是由于预先存在的针对移植物成分（通常是内皮细胞）的抗体，导致先天性和适应性免疫系统的快速激活。随后的内皮损伤导致血小板粘附和血栓形成，因此任何遇到超急性排斥反应的移植物都不会血管化。

急性排斥反应

急性排斥反应发生在移植后几天的时间内，要么是细胞介导的（更常见），要么是抗体介导的免疫。

细胞介导的急性排斥反应通常会导致移植物中实质细胞坏死，并与淋巴细胞和巨噬细胞浸润相关（图3）。抗体介导的急性排斥反应导致单个内皮细胞坏死和血管炎型反应。

治疗通常首先涉及高剂量静脉注射甲基强的松龙，然后在无反应的情况下进行血浆置换或静脉注射免疫球蛋白。

卡利卡特医学院 [CC BY-SA 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)]

图 3 – 伴有急性细胞排斥的肾移植活检的组织学

慢性排斥反应

慢性排斥反应发生在移植后数周或数月后，其特征是纤维化和动脉硬化，尤其常见于肾脏和心脏移植中。

慢性排斥反应的病理生理学变化较大，但通常是由于平滑肌细胞的内膜广泛增殖所致。目前还没有针对慢性排斥反应的有效治疗策略，因此患者可能需要再次移植。

同种异体移植排斥反应的处理

临床实践中用于避免或延迟排斥反应的策略是优化免疫抑制（参见现代免疫抑制文章）和降低同种异体移植物的免疫原性。

降低移植物免疫原性涉及最大限度地减少供体和受体之间的同种异体抗原差异，这可以通过多种方式实现：

• ABO 血型– 确保 ABO 血型匹配在肾移植和心脏移植中尤为重要
• 组织分型– 测定供体和受体细胞上表达的 HLA 等位基因
  • 通常，匹配 HLA-A、HLA-B 和 HLA-DR 是需要考虑和优化的最重要的等位基因；零抗原错配预测供体移植物的最佳存活率
• 供体特异性抗体(DSA) – 检测受者体内可识别供体 HLA 分子的预制抗体
  • 这通常仅用于肾移植